راه جدید مقابله باسرطان

متفورمین خطر سرطان را در افرادی که داروی دیابت استفاده می‌کننداز بین می‌برد.

کد خبر: ۱۴۷۸۱۹

تاریخ: ۰۴ اسفند ۱۳۹۵ - ۱۴:۴۴

به گزارش ایران اکونومیست؛ سال 1924ميلادي، اوتو واربورگ، بيوشيميدان آلماني، به اشتهاي خارق‌العاده سلول‌هاي سرطاني در بدن پي برد.

تومورها ميل به رشد سريع دارند و از اين رو، طبيعي است که اشتهاي سيري‌ناپذيري داشته باشند. طبق مشاهدات واربورگ، متابوليس اين سلول‌ها نيز با ساير سلول‌ها متفاوت بود.

او به اين نتيجه رسيد که اين تفاوت‌ها نشان‌دهنده وجود سرطان هستند و با شناخت علت وقوع آن، مي‌توان اين بيماري را شکست داد.

مشاهدات و يافته‌هاي واربورگ رواج يافته و در قرن بيستم به عنوان مرجع شناخت و درمان سرطان تلقي مي‌شد.

در دهه 1970ميلادي، کشف اين‌كه جهش‌هاي ژني خاصي مي‌توانند منجر به سرطان شوند، همه چيز را تغيير داد و به تبع آن نحوه مطالعه و بررسي اين بيماري نيز عوض شد.

اين يافته جديد که طبق آن ژن‌هاي مسئول سرطان هدفگيري شده و اين بيماري در همان مراحل اوليه متوقف مي‌شد، ايده‌هاي واربورگ را به کنار زد.

مطالعات بيشتر نشان داد که ژنتيک سرطان بسيار گسترده است و مقاومت سلول‌هاي سرطاني در برابر داروهايي که به دقت آن‌ها را مورد هدف قرار مي‌دهند به سرعت افزايش مي‌يابد.

به‌علاوه، مشخص شده است که کار بسياري از ژن‌هاي عامل سرطان در واقع تغيير نحوه سوخت‌و‌ساز سلول‌ها است. اين يافته‌ها سبب شد که مفاهيم واربورگ دوباره به صحنه بازگردند.

تومورها شيوه‌هاي متابوليسم نسبتاً محدودي دارند که اغلب در ميان سرطان‌هاي متعدد کشف شده يکسان هستند.

با هدفگيري اين روندهاي مشترک مي‌توان به درمآن‌هايي دست يافت که براي انواع مختلف تومور و بسياري از افراد کارايي دارند. اشتهاي بي‌پايان سلول‌هاي سرطاني نه‌تنها معرفي براي آن بيماري است، بلکه پاشنه آشيل آن نيز به شمار مي‌آيد.

تخريب

اگرچه سلول‌هاي سرطاني اشتهايي بسيار بيشتر از سلول‌هاي معمولي دارند اما اين اشتها بيشتر منجر به مصرف انرژي مي‌شود تا توليد آن. واربورگ مي‌خواست اين فرآيند را با تصور دو موتور توضيح دهد.

سوخت يکي از اين موتورها با احتراق کامل زغال تأمين مي‌شود و ديگري با نسخه‌اي با بازدهي کمتر. حتي اگر شما هيچ معلوماتي در مورد موتورها نداشته باشيد، با استشمام بوي عجيب حاصل از موتور دوم تفاوت را حس خواهيد کرد. در مورد سرطان هم همين‌طور است.

براي توليد انرژي، سلول‌هاي سالم گلوکز را شکسته، سپس محصولات آن را در کارخانه‌هاي موجود در داخل سلول که ميتوکندري نام دارند، مي‌سوزانند.

برعکس، سلول‌هاي سرطاني اين محصولات را از طريق فرآيندي با بازدهي کمتر به نام گليکوليز هوازي، در جاي ديگري مي‌سوزانند.

سلول‌هاي سالم اين کار را هنگام کمبود اکسيژن، مثلاً هنگام ورزش شديد، در ماهيچه‌ها انجام مي‌دهند اما تومورها مرتباً، حتي زماني که اکسيژن فراوان است، نيز اين فرآيند را تکرار مي‌کنند.

اين موضوع، چندين دهه، معمايي براي پژوهشگران سرطان بود اما کشف راز تغيير متابوليک فناوري موجود را با چالش بزرگي مواجه کرد. لوئيس‌کانتلي، زيست‌شناس سرطان در کالج پزشکي ويل کرنل نيويورک، انجام آزمايش‌ها را بسيار خسته‌کننده و پيچيده توصيف کرد.

در اواخر دهه 1970ميلادي همه چيز عوض شد. يک گونه ژني شناسايي شد که موجب رشد سلولي نامحدود مي‌شود. طبق اولين مدارک، ژن‌هاي معيوب مي‌توانند منجر به سرطان شوند.

در سال‌هاي بعد، بسياري از اين آنکوژن‌ها کشف شدند. پژوهشگران ژن‌هاي سرکوب‌کننده سرطان را نيز شناسايي کردند که در حالت عادي، رشد خطرناک سلولي را کنترل مي‌کنند، اما اين ژن‌ها نيز مي‌توانند معيوب بوده و موجب سرطان شوند.

هيجان براي کشف يک درمان افزايش يافت. پژوهشگران فقط به دنبال ساخت داروهايي براي مبارزه با عوارض اين ژن‌هاي جهش يافته بودند.

تقريباً تا 40 سال بعد، اين کار انجام نگرفت. اگرچه داروهاي زيادي براي اين منظور توليد شد اما اين داروها فقط چند ماه جوابگو بودند و بعد از آن، سلول‌هاي سرطاني به نسبت به آن‌ها مقاوم مي‌شدند.

آن‌چه که موجب شد متابوليسم مجدداً در کانون توجه قرار گيرد کشف اين نکته بود که در واقع، بسياري از آنکوژن‌هاي معمول محرک تغييرات متابوليک داخل سلول‌هاي سرطاني-تغييراتي که بنيان توانايي تومور در تکثير و گسترش را شکل مي‌دهند- هستند.

به گفته کارن ووسدن، پژوهشگر سرطان در انگلستان، سلول‌هاي سرطاني شيوه متابوليسم را تغيير مي‌دهند به طوري که قادر هستند تحت شرايطي که سلول‌هاي نرمال متوقف مي‌شوند، به توليد و حفاظت از خود ادامه دهند.

به عبارت ديگر، وقتي واربورگ گفت که متابوليسم آشفته ويژگي معرف سلول‌هاي سرطاني است، حق با او بود. او فقط ميزان وقوع اين تغيير متابوليسمي ‌را تشخيص نداده بود.

سلول‌هاي سالم براي تکثير شدن نيازمند دو چيز هستند: مواد غذايي و سيگنال رشد از يک پروتئين يا هورمون خاص. اگر سلول‌هاي موردنظر از هر يک از اين دو مورد محروم شوند، وارد حالت سکون خواهند شد.

با اين حال، جهش‌ها در يک آنکوژن مانند myc، که در حدود 70درصد از تومورها نقش دارد، اين امکان را به سلول‌ها مي‌دهد که عوامل توقف را ناديده بگيرند.

کانتل مي‌گويد: «اين تغيير در متابوليسم در واقع معرف ماهيت سرطان بوده و کار آنکوژن‌ها موجب وقوع آن تغيير متابوليک شده است.» نداشتن عامل توقف به اين معناست که وقتي کمبود منابع وجود داشته باشد، تومورها نمي‌توانند مخفي شده و منتظر زمان مناسب باشند اما سلول‌هاي سالم اين امکان را دارند.

چي وان دانگ، مدير مرکز سرطان آبرامسون در دانشگاه پنسيلوانياي فيلادلفيا، مي‌گويد: «سلول‌هاي سرطاني اساساً معتاد به تأمين پيوسته يک ماده غذايي مي‌شوند.» سلول‌هاي سرطاني دو راه دارند، يا مي‌خورند يا مي‌ميرند.

دشمن خود را گرسنه نگه داريد

ژن‌هاي سرطاني مي‌توانند فرآيندهاي متابوليک داخل يک سلول را دگرگون کنند (به متن اصلي نگاه کنيد)، اما به نظر مي‌رسد که تغييرات گسترده تر در متابوليسم‌ها ممکن است در درجه اول، خطر شکل گيري تومور را افزايش دهد.

داشتن رژيم غذايي با قند بالا به مدت طولاني عموماً به مازاد گردش مواد غذايي در بدن منجر خواهد شد. اين حالت موجب افزايش متابوليسم و توليد بيشتر شکل‌هاي واکنشي اکسيژن خواهد شد که مي‌تواند به DNA آسيب زده و احتمال وقوع جهش‌هاي آسيب‌زا را افزايش دهد

ممکن است سطوح انسولين نيز افزايش يافته و رشد بيشتر سلول‌ها را در پي داشته باشد. بسياري از سرطان‌ها در مراحل اوليه داراي گيرنده‌هاي انسولين بيشتري نسبت به ساير سلول‌ها هستند که پاسخ‌دهي آن‌ها را بيشتر تقويت مي‌کند.

منطقي است که سطح انسولين بالاي مزمن احتمال ابتلا به سرطان را افزايش دهد. کارن ووسدن، پژوهشگر سرطان در انگلستان، مي‌گويد: «شما پيوسته خود را با اين سيگنال «برو» به چالش مي‌کشيد.» علاوه بر آن، سلول‌هاي چربي نيزمولکول‌هاي سيگنالينگ مانند هورمون‌ها آزاد مي‌سازند که موجب تحريک رشد سرطان‌ها در مراحل اوليه مي‌شود.

گرسنگي دادن به سلول‌هاي سرطاني تا مرگ آن‌ها شيوه‌اي معمول در آزمايشگاه است: کار شما فقط دور کردن منبع غذا است. اين کار در بدن يک فرد خيلي هم ساده نيست، زيرا سلول‌هاي نرمال نيز به سوخت نياز دارند.

اما اگر بتوانيد مواد غذايي خاصي را که تومور معتاد به آن است حذف کنيد، آيا مي‌توانيد سلول‌هاي سرطاني را بکشيد؟
نشان داده شده است که حذف غذاهاي خاص از رژيم غذايي براي مقابله با شرايط متابوليک همچون فنيل‌کتونوري که در آن بدن قادر به شکستن نوعي آمينواسيد به نام فنيل‌آلانين نيست، کارايي دارد. اما اين کار براي تومورهاي نيازمند به گلوکز پيچيده‌تر است.

سلول‌ها راه‌هاي ديگري براي به دست آوردن مواد حاصل از تجزيه کلوگز دارند. با اين وجود، نقش رژيم غذايي در سال‌هاي اخير مورد بررسي دقيق قرار گرفته است و پژوهشگران به دنبال يافتن پاسخي براي اين پرسش هستند که آيا گزينه‌هاي غذايي ما مي‌تواند موجب تغييرات متابوليک به نفع تومورها شوند يا نه (به «دشمن خود را گرسنه نگه داريد» نگاه کنيد).

در حال حاضر، آنچه که روشن است اين است که نياز پيوسته به غذا موجب سازگاري سريع تومورها مي‌شود. وقتي مقاومت سلول‌هاي سرطاني در برابر داروهايي که آنکوژن‌هاي خاص را مورد هدف قرار مي‌دهند، از طريق فعالسازي ژن ديگري که مي‌تواند اين نقش را بر عهده بگيرد، افزايش مي‌يابد.

اما مسير متابوليک مورد استفاده آن‌ها هميشه ثابت است. بنابراين، به گفته کانتلي، هدف قرار دادن مسير متابوليک به جاي آنکوژن‌هاي منفرد مي‌تواند راهبرد بهتري باشد.

سلول سرطاني را يک ماشين پرمصرف در نظر بگيريد که مي‌خواهيد متوقف کنيد. مت واندلر هيدن، پژوهشگر متابوليسم سرطان در مؤسسه فناوري ماساچوست، مي‌گويد: «اگر من کليدها را بردارم، شايد شما بتوانيد چاره‌اي براي راه اندازي سيستم احتراق پيدا کنيد اما اگر من موتور را نابود کرده يا مانع رسيدن گازوئيل به آن شوم، ماشين حرکت نخواهد کرد.»

اکنون چندين دارو در مرحله آزمايش قرار دارند که هدفشان دقيقاً انجام همين کار است. طبق مشاهده واربورگ، بيشتر سلول‌هاي سرطاني انرژي خود را از طريق گليکوليز هوازي تأمين مي‌کنند.

واکنش نهايي در اين توالي نيازمند يک آنزيم خاص است که وقتي اين آنزيم در موش مبتلا به سرطان ريه مهار شد، تومورها شروع به کوچک شدن کردند.

چون اين راه درماني کل مسير را مسدود مي‌کند، نه يک آنکوژن خاص را، به لحاظ نظري، بايد در برابر بسياري از تومورهايي که از آن مسير استفاده مي‌کنند- در مورد 80% از سرطان‌ها- کارايي داشته باشد.

انتظار مي‌رود که داروهاي طراحي شده براي مهار توليد اين آنزيم طي يک يا دو سال آينده به مرحله آزمايش باليني برسند.

متأسفانه روي آوردن به گليکوليز هوازي تنها مسير انحرافي متابوليک نيست که تومورها مي‌توانند در پيش گيرند. آن‌ها مي‌توانند از چندين مسير استفاده کنند و مسيرهاي جديد نيز در حال کشف شدن هستند.

اين يک چالش و در عين حال، يک فرصت است. وودسون مي‌گويد: «متابوليسم گلوکز يک مسير است اما هرچه بيشتر متمرکز مي‌شويم، در مي‌يابيم که مسيرهاي بيشتري در سرطان تغيير يافته يا دگرگون شده‌اند به گونه اي که ما مي‌توانيم از آن‌ها بهره بگيريم.»

ماهيت متصل اين مسيرها به اين معناست که ما احتمالاً به بيش از يک راه‌بند و احتمالاً به ترکيبي که هم در برابر مسيرهاي متابوليک کارايي دارد و هم در برابر جهش‌هاي ژنتيک که سلول‌هاي سرطاني را به آن مسيرها مي‌فرستند، نياز داشته باشيم.

براي شناخت محل استقرار راه‌بندها بايد يک نقشه دقيق داشته باشيم. فناوري که امکان تفکيک راه‌بندها را به پژوهشگران مي‌دهد، در دهه گذشته به سرعت توسعه يافته است.

بيوشيمي دآن‌ها محصولات واکنش‌هاي سلولي را با استفاده از ابزارهايي به نام اسپکترومترهاي جمعي شناسايي مي‌کنند. به گفته گاري پاتي که متابوليسم سرطاني را در دانشگاه واشنگتن در سنت لوئيسميسوري مطالعه مي‌کند، ماشين‌هاي امروزي حساسيت بي‌سابقه‌اي دارند.

راه‌هاي جديد تصويربرداري از متابوليسم سلولي نيز مي‌توانند روش‌هايي براي شناسايي تغييرات در اولين مراحل شکل‌گيري تومور را ارائه دهند (به «تماشاي خوردن سلول‌هاي سرطاني» نگاه کنيد).

و فناوري‌هاي بسيار حساس‌تر کشفياتي را امکان‌پذير مي‌سازند که موجب برطرف شدن ابهاماتي مي‌شود که ما حتي از وجود آن‌ها بي‌اطلاع هستيم. پتي مي‌گويد: «اين حالت درست مانند نگاه کردن به نقشه گوگل و سپس نظر کردن به بيرون از پنجره و ديدن انبوهي از خيابآن‌هاست که نبايد آن‌جا باشند.»

در واقع، آزمايشگاه او روشي را ارائه کرده است که طبق آن امکان نشاندار کردن موادغذايي و رهگيري مسير آن‌ها در داخل سلول‌ها وجود دارد. آن‌ها براي اثبات اين اصل، لاکتات، محصول نهايي گليکوليز هوازي، را در سلول‌هاي سرطاني نشاندار کردند. انتظار مي‌رفت که اين محصول مازاد به تدريج حذف شود.